Bacteriófagos en mi intestino

Bacteriófagos en mi intestino

La mayor parte de las investigaciones del papel del microbioma en las diversas funciones del intestino se ha enfocado en las bacterias; sin embargo, estudios recientes proveen evidencia de que los bacteriófagos son una parte esencial en este nicho.

Primeramente, hablaremos de la diferencia entre dos conceptos que generalmente se utilizan como sinónimos: la microbiota y el microbioma. La microbiota usualmente se define como el conjunto de microorganismos vivientes que residen en un nicho específico, tales como bacterias, protozoarios, arqueas y hongos, entre otros microorganismos; por otro lado, el concepto de microbioma es más amplio e incluye a todo el conjunto de microorganismos, sus genes y los metabolitos que producen, así como aquellos elementos genéticos móviles, tales como bacteriófagos, virus y ADN extracelular (Berg et al., 2020).

Entre estos, los bacteriófagos, o fagos como también se les conoce, son un grupo de virus que infectan solo a las bacterias. Una vez que estos fagos infectan a esos microorganismos pueden seguir dos caminos (figura 1): pueden eliminar a las bacterias que infectan al seguir un ciclo lítico donde sintetizan proteínas y replican su ADN para producir más virus que rompen la célula bacteriana y liberarse en el ambiente o puede seguir un ciclo lisogénico, donde el ADN del fago se inserta en el cromosoma bacteriano y se replican juntos. Este estado latente se denomina como lisogenia, donde el fago se conoce como profago y la bacteria que porta el profago como lisógeno. Dicha interacción es fundamental, ya que en muchas ocasiones el profago provee ventajas adaptativas a la bacteria que lo posee y la bacteria le permite al fago persistir a través de la replicación de su material genético integrado en su genoma. No obstante, este estado de lisogenia puede modificarse y ocurrir un fenómeno denominado “inducción”, donde el profago se corta del genoma bacteriano e inicia la transcripción de genes y la síntesis de proteínas, entrando el virus al ciclo lítico, lo cual culmina en la lisis de la bacteria al liberar las partículas virales. A este tipo de fagos se les conocen como temperados.

Figura 1. Interacción bacteria-fago y ciclos de replicación

Resulta interesante la estimación de que existe una partícula viral por cada bacteria presente en el lumen intestinal, donde la mayoría son fagos. En la naturaleza, los fagos son muy abundantes y constituyen un factor determinante en las comunidades microbianas. Se ha considerado que al menos el 50% de las bacterias contienen fagos (Howard-Varona et al., 2017). En el caso de las bacterias que viven en el intestino, se ha calculado que un 80% contiene al menos un fago, es decir, son lisogénicas; y las tasas de inducción de profagos (forma latente del fago) en el intestino son mucho más altas que lo que se ha calculado en experimentos in vitro (Henrot y Petit, 2022). De hecho, algunos estudios han demostrado que los fagos que forman parte del microbioma intestinal son muy dinámicos, ya que una gran variedad de metabolitos provenientes de alimentos y de plantas medicinales son capaces de inducirlos de su forma latente de profago hacia el ciclo lítico, teniendo un impacto en la abundancia y la diversidad de las bacterias que conforman la microbiota intestinal (Hu et al., 2021). Estos cambios ejercen diversos efectos en la función de la comunidad microbiana, impactando con la salud en general (figura 2).

Figura 2. Diversidad de microbioma en salud y enfermedad

Tabla 1. Alimentos y compuestos bioactivos capaces de activar fagos en el intestino

Con el gran avance de las tecnologías, la identificación del fagoma (es decir, la comunidad total de bacteriófagos presentes) en el intestino se ha vuelto posible, tanto que se logrado estimar que la cantidad de fagos va incrementándose del intestino delgado al intestino grueso. Asimismo, se ha encontrado que los hábitos alimenticios modulan el fagoma; por ejemplo, en adultos una dieta alta en fibra está asociada con el incremento de fagos en el sistema (Minot et al., 2011). Pero ¿cómo pueden afectar los fagos mi salud?

Es bien conocido que algunos fagos, en especial los temperados, pueden codificar en su genoma toxinas, genes de resistencia a antibióticos y de virulencia, y transferirlos a patógenos provocando infecciones recurrentes, como la toxina Shiga en Escherichia coli, que vuelve una bacteria benéfica en una bacteria que llega a causar enfermedad. Otros estudios sugieren que los cambios en el fagoma se encuentran asociados al desarrollo de enfermedades neurodegenerativas, tales como Alzheimer, esclerosis amiotrófica lateral y Parkinson. En este último, la evidencia sugiere que hay un incremento de fagos líticos que infectan Lactococcus, una bacteria ácido láctica que regula la permeabilidad intestinal y produce dopamina (Tetz et al., 2018). Los fagos también se han asociado a enfermedades inflamatorias como la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, dado que pacientes con estos padecimientos presentaron una mayor inducción de profagos causando una reducción en la diversidad bacteriana y un aumento en las moléculas proinflamatorias (Clooney et al. 2019).

Por otro lado, los fagos también tienen un lado positivo, ya que pueden promover varios beneficios en el organismo. Estos virus pueden desarrollar y modular el sistema inmune debido a que pueden atravesar la barrera epitelial e interactuar directamente con dichas células, como el caso del fago T4, que activa de manera natural el sistema inmunológico en humanos (Dąbrowska et al., 2014). Incluso los fagos podrían ser esenciales desde edades tempranas porque pueden ser un factor determinante en el desarrollo del sistema inmunitario al interaccionar directamente con las mucosas desde la niñez (Virgin, 2014). Otros efectos benéficos incluyen que algunos fagos pueden favorecer la atenuación de cepas patógenas y reducir la virulencia y la capacidad de colonización de patógenos (Zhou et al., 2023). En otros casos, los fagos adheridos a las mucosas del intestino pueden formar un tipo de barrera antibacteriana manteniendo el equilibrio entre las poblaciones que colonizan el intestino (Hu et al., 2021).

Figura 3. Efectos de la interacción fago-bacteria-hospedero

La complejidad de las interacciones fago-bacteria es lo que determina la diversidad de efectos en el microbioma. Entre los cambios que se presentan se encuentra la variación en abundancia y diversidad entre especies competidoras, así como la liberación de nutrientes y metabolitos como parte de la lisis celular. El impacto de la activación de los profagos va a depender del tipo de profago, el entorno intestinal y la composición de la comunidad bacteriana. Por lo anterior, cada vez es más evidente que los fagos juegan un papel fundamental en la regulación de la microbiota intestinal, lo cual puede tener amplias aplicaciones relacionadas con estrategias de intervención y la mejora de padecimientos asociados a la disbiosis intestinal. Este tipo de interacciones puede ser mutualista y estar mediada a través de la regulación indirecta de metabolitos sintetizados por bacterias, los cuales son modulados cuando los fagos regulan la diversidad y cantidad de bacterias presentes en el intestino. En este sentido, cada vez hay mayor interés en la administración de bacteriófagos como suplemento probiótico, ya que, a diferencia de los probióticos bacterianos, el uso de fagos líticos como parte de un probiótico podría eliminar de manera específica bacterias patógenas restringiendo su colonización y su movimiento (Kiani et al., 2020).

A pesar de los potenciales beneficios de los fagos, en la actualidad todavía existen limitantes para su uso como moduladores del microbioma. Entre estas tenemos la falta de conocimiento acerca de su diversidad (incluyendo aquellos que no se han logrado cultivar), el entendimiento de las complejas redes de interacción fago-bacteria y cómo interaccionan con células humanas, así como las tecnologías de liberación al tracto gastrointestinal. Afortunadamente, estas áreas de conocimiento están creciendo a pasos agigantados, contribuyendo con un mejor entendimiento de la diversidad y las interacciones de los fagos con los sistemas vivos, lo cual potenciará sus aplicaciones terapéuticas y biotecnológicas.

Referencias

Berg, G., Rybakova, D., Fischer, D., Cernava, T., Vergès, M. C., et al. (2020). Correction to: Microbiome definition re-visited: old concepts and new challenges. Microbiome, 8(1), 119. https://doi.org/10.1186/s40168-020-00905-x.

Clooney, A. G., Sutton, T. D., Shkoporov, A. N., Holohan, R. K., Daly, K. M., et al. (2019). Whole-virome analysis sheds light on viral dark matter in inflammatory bowel disease. Cell host & microbe, 26(6), 764-778. https://doi.org/10.1016/j.chom.2019.10.009.

Dąbrowska, K., Miernikiewicz, P., Piotrowicz, A., Hodyra, K., Owczarek, B., et al. (2014). Immunogenicity studies of proteins forming the T4 phage head surface. Journal of virology, 88(21), 12551-12557. https://doi.org/10.1128/JVI.02043-14.

Henrot, C. y Petit, M. A. (2022). Signals triggering prophage induction in the gut microbiota. Molecular microbiology, 118(5), 494-502. https://doi.org/10.1111/mmi.14983.

Howard-Varona, C., Hargreaves, K. R., Abedon, S. T. y Sullivan, M. B. (2017). Lysogeny in nature: mechanisms, impact and ecology of temperate phages. The ISME journal, 11(7), 1511-1520. https://doi.org/10.1038/ismej.2017.16.

Hu, J., Ye, H., Wang, S., Wang, J. y Han, D. (2021). Prophage Activation in the Intestine: Insights Into Functions and Possible Applications. Frontiers in microbiology, 12, 785634. https://doi.org/10.3389/fmicb.2021.785634.

Kiani, A. K., Anpilogov, K., Dautaj, A., Marceddu, G., Sonna, W. N., et al. (2020). Bacteriophages in food supplements obtained from natural sources. Acta bio-medica: Atenei Parmensis, 91(13-S), e2020025. https://doi.org/10.23750/abm.v91i13-S.10834.

Minot, S., Sinha, R., Chen, J., Li, H., Keilbaugh, S. A., et al. (2011). The human gut virome: inter-individual variation and dynamic response to diet. Genome research, 21(10), 1616-1625. https://doi.org/10.1101/gr.122705.111.

Tetz, G., Brown, S. M., Hao, Y. y Tetz, V. (2018). Parkinson’s disease and bacteriophages as its overlooked contributors. Scientific reports, 8(1), 10812. https://doi.org/10.1038/s41598-018-29173-4.

Virgin H. W. (2014). The virome in mammalian physiology and disease. Cell, 157(1), 142-150. https://doi.org/10.1016/j.cell.2014.02.032.

Colaboración de Lucía Margarita Rubí Rangel, estudiante del doctorado en ciencias en la Coordinación Regional del CIAD en Culiacán, y María Claudia Villicaña Torres, Investigadora por México Conacyt, comisionada a la Coordinación Regional del CIAD en Culiacán.