La metabolómica como una herramienta en la investigación
La metabolómica es una disciplina compleja que se centra en el estudio de metabolitos presentes en células, tejidos u organismos en un tiempo determinado o bajo un estímulo. Los metabolitos son pequeñas moléculas que se producen en la célula o cuerpo al ingerir alimentos, medicamentos, sustancias químicas o del propio metabolismo del sistema.1
A más de veinte años desde que se acuñó el término metabolómica, su uso ha crecido y su aplicación ha llegado a áreas tan diversas como el estudio de enfermedades y salud pública, nutrición y alimentación, medio ambiente y contaminantes, entre otras.
La metabolómica proporciona una visión general del estado metabólico, los eventos bioquímicos y el estado fisiológico de un sistema biológico, ya sea a nivel celular, de tejido u organismo. Los cambios metabólicos pueden ser en respuesta a factores endógenos, como la modulación de genes, o a factores exógenos como la alimentación, exposición a contaminantes y actividad física, entre otros. Un organismo puede presentar mutaciones genéticas (genómica) sin que la expresión de proteínas (proteómica) se vea alterada, por lo que la función y actividad metabólica del organismo se mantiene. Es por ello por lo que, dentro de las ciencias ómicas, la metabolómica se considera la más cercana a explicar el fenotipo (lo que vemos que está pasando) del sistema biológico.
Se estima que menos del 2% del metaboloma humano se ha identificado hasta hoy.2 Los metabolitos son componentes moleculares diversos y complejos, por lo que la concentración, estructura y propiedades fisicoquímicas de los metabolitos puede variar en la muestra y representan un reto para su análisis. Por ello, no es posible medir simultáneamente todo el metaboloma usando una sola técnica. Para su análisis se ha utilizado la resonancia magnética nuclear (RMN) y cromatografía acoplada a la espectrometría de masas (MS), que es la técnica de mayor uso en la actualidad.
Dependiendo de los metabolitos de interés en la muestra es cómo se elige la técnica para su análisis. La cromatografía de gases acoplada a MS (GC-MS) es la técnica preferida para compuestos volátiles y semivolátiles (como plaguicidas, hidrocarburos y alcoholes, entre otros), mientras que la cromatografía líquida acoplada a MS (LC-MS) se prefiere para el análisis de compuestos polares (como aminoácidos), no polares (como lípidos, vitaminas) y herbicidas (glifosato, paraquat, diquat), entre otros.
Una de las principales aplicaciones de la metabolómica en el estudio de enfermedades es la identificación de biomarcadores. Recientemente, la Clínica Mayo en Estados Unidos3 ha identificado lípidos llamados ceramidas en plasma de pacientes, lo que permiten identificar a quienes tienen mayor riesgo de presentar un evento cardiovascular (infarto al miocardio, isquemia cerebral, muerte cardiovascular).4 Esto representa un avance importante al brindar mayor información pronóstica comparada con biomarcadores tradicionales como el LDL-c, HDL-c y triglicéridos.5
La metabolómica también se ha utilizado en la “medicina metabólica” en el desarrollo de fármacos, con la finalidad de entender la respuesta frente al tratamiento. Tal es el caso del tratamiento del Alzheimer, donde medicamentos que ya habían sido aprobados en Estados Unidos (por la Administración de Medicamentos y Alimentos –FDA, por sus siglas en inglés) demostraron la capacidad de reducir la sobreacumulación de la proteína llamada pTau, principal característica del Alzheimer relacionada con el deterioro de neuronas y el cerebro.6
A su vez, la metabolómica ha sido de gran utilidad para entender la relación entre dieta y estado de salud, y poder brindar recomendaciones dietarias personalizadas. Con la identificación de biomarcadores de ingesta de alimentos, ahora es posible determinar con mayor precisión patrones dietarios, alimentos consumidos, su cantidad y calidad y su relación con el estatus nutricional y de salud.7 Igualmente, la metabolómica se utiliza para proteger al consumidor de la adulteración y calidad de productos cárnicos, marinos, lácteos y mieles, entre otros.
En otro contexto, la metabolómica ha permitido evaluar la exposición ambiental con un nuevo enfoque, al caracterizar la exposición de una manera holística y determinar la mezcla de factores a los que una persona está expuesta. Dentro de esto se encuentra la exposómica, que comprende el estudio de cómo nuestro entorno social, dieta y estilo de vida interactúan con nuestra genética, epigénetica, y fisiología y cómo influyen en nuestra salud. Anteriormente, la exposición a contaminantes se enfocaba en evaluar individualmente ciertos agrotóxicos como los plaguicidas (organoclorados y organofosforados, entre otros) y metales o metaloides (plomo, arsénico, mercurio y cobre), por mencionar algunos. Ahora con la metabolómica es posible identificar la mezcla compleja de contaminantes8 a los que estamos expuestos, incluso aquellos que se encuentran en bajas dosis, y evaluar su impacto en la salud.
Si bien la metabolómica ha llegado para quedarse, tal vez el mayor desafío que enfrenta para su aplicación es la interpretación de los metabolitos identificados de una manera biológicamente relevante para el beneficio de la población. Es decir, cómo interpretamos los resultados y qué utilidad tienen. Esto se debe a que requiere integrar el conocimiento de varias ramas de la ciencia como la química analítica, bioinformática, bioestadística, toxicología y bioquímica. Una vez que los resultados sean validados, es importante trasladarlos y aplicarlos rutinariamente para el beneficio de la sociedad, pero para ello aún se requieren esfuerzos internacionales. Además, la información deberá integrarse con los diferentes niveles de conocimiento derivado de las distintas ciencias ómicas para tener una imagen completa de cómo los factores biológicos y del entorno influyen en la salud y desarrollo de la población.9
Referencias
1 Diccionario del Instituto Nacional del Cáncer. Instituto Nacionales de la Salud, Gobierno de Estados Unidos, https://www.cancer.gov/espanol/publicaciones/diccionarios/diccionario-cancer/def/metabolomica.
2 Wishart, D. S., et al. (2022). HMDB 5.0: the Human Metabolome Database for 2022. Nucleic Acids Res., 50(D1), D622-D631, https://doi.org/10.1093/nar/gkab1062.
3 Mayo Clinic (2018). Ceramides: a class of lipids with links to heart disease. https://www.mayoclinic.org/medical-professionals/cardiovascular-diseases/news/ceramides-a-class-of-lipids-with-links-to-heart-disease/mac-20429577.
4 Meeusen, J. W., et al. (2020), Ceramides improve atherosclerotic cardiovascular disease risk assessment beyond standard risk factors, Clinica Chimica Acta, 511, 138-142, https://doi.org/10.1016/j.cca.2020.10.005.
5 Mocciaro, G., et al. (2022). Lipidomic approaches to study HDL metabolism in patients with central obesity diagnosed with metabolic síndrome. International Journal of Molecular Sciences, 23, 6786, https://doi.org/10.3390/ijms23126786.
6 Van der Kant, R., et al. (2019). Cholesterol metabolism is a druggable axis that independently regulates tau and amyloid-β in iPSC-Derived Alzheimer’s disease Neurons, Cell Stem Cell, 24(3), 363-375, https://doi.org/10.1016/j.stem.2018.12.013.
7 Brennan, L., y De Roos, B. (2023). Role of metabolomics in the delivery of precision nutrition. Redox Biology, 102808, https://doi.org/10.1016/j.redox.2023.102808.
8 Building the early-life exposome (HELIX). The Human Early-life Exposure, https://www.projecthelix.eu/.
9 Institutos Nacionales de la Salud. NIH awards $50.3 million for “multi-omics” research on human health and disease. Boletín informativo, Gobierno de Estados Unidos, https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-awards-503-million-multi-omics-research-human-health-disease.
Autoras: Susana Alejandra Palma Durán y Ana Isabel Valenzuela Quintanar, investigadoras del Laboratorio de Toxicología de Plaguicidas de la Coordinación de Ciencia de los Alimentos del CIAD.
