Regulación del crecimiento celular y la importancia de su investigación en acuicultura
El crecimiento de cualquier organismo puede identificarse como “el aumento de masa y de talla” y es acompañado de cambios morfológicos y funcionales hasta alcanzar un máximo de crecimiento. La disponibilidad de alimento y las condiciones ambientales son factores reguladores importantes para el crecimiento.1
Los mecanismos que regulan el crecimiento en conjunto con la disponibilidad de nutrientes eran desconocidos hasta hace tiempo, pero ahora sabemos que es controlado y que responde de forma coordinada a señales extracelulares, como factores de crecimiento o nutrientes, y que a su vez modulan las redes de señalización intracelular que controlan el metabolismo y la síntesis de macromoléculas (proteínas, carbohidratos y triglicéridos).2
Cuando un organismo se encuentra en proceso de crecimiento construye células nuevas, recicla y elimina las que no son funcionales. Si las células tuvieran la capacidad de “percibir o notar su tamaño”, podrían mantener su número y tamaño, es decir, podrían saber cada cuánto tiempo se tendrían que dividir y hasta dónde crecer. Esto implicaría que deberían tener la habilidad de supervisar sus actividades metabólicas, las cuales controlan estos procesos.3
Los resultados de las investigaciones en organismos modelo (ratones, moscas de la fruta, levaduras y roedores) revelaron la existencia de un mecanismo muy complejo que funciona como un centro regulador del crecimiento celular bien conservado a lo largo del linaje de los vertebrados (incluyendo mamíferos y peces).4 Este mecanismo era desconocido hace veinte años y regula el crecimiento de las células animales; juega un papel central en la fisiología del organismo y el metabolismo y coordina el crecimiento con la disponibilidad de nutrientes y las condiciones ambientales.5, 6 Se puede comparar con un interruptor que se activa cuando hay nutrientes, para que el cuerpo pueda crecer, o desactivarse cuando no hay nutrientes disponibles. Este mecanismo sensor del que hablamos es conocido como Objetivo de Rapamicina (TOR, por sus siglas en inglés).7
TOR controla cientos de señales moleculares en cascada (muchas aún desconocidas); TOR es la subunidad catalítica de dos complejos proteicos distintos (TORC1 y TORC2) y es el principal regulador del crecimiento en animales, controlando la mayoría de los procesos anabólicos y catabólicos en respuesta a nutrientes y señales inducidas por nutrientes (como la insulina). En general, mTORC1 contribuye al crecimiento celular y la regulación metabólica, mientras que mTORC2 tiene funciones bien caracterizadas en la regulación de la remodelación del citoesqueleto y la supervivencia celular.8, 9
Los complejos TOR de mamífero (mTOR) tienen funciones distintas e independientes en la célula. Por un lado, mTORC1 es el responsable de mantener la homeostasis celular; esto significa que cuando los nutrientes son escasos regula la autofagia (proceso por el cual una célula descompone y destruye proteínas viejas, dañadas o anormales). Los productos de esta descomposición se reciclan para funciones celulares importantes y el tamaño celular, de tal manera que el complejo mTORC1 detecta los nutrientes y también responde a la calidad de la fuente de carbono en los medios de cultivo. Por otra parte, mTORC2 está fuertemente relacionado con la homeostasis de glucosa, de la adipogénesis y participa en el control de la supervivencia y la proliferación celular.10
De acuerdo con Sabatini (2017), ambos complejos mTOR controlan aspectos del desarrollo y crecimiento celular como la síntesis de proteínas, lipogénesis, metabolismo de carbohidratos, proliferación, sobrevivencia y autofagia como respuesta a señales ambientales que van desde los niveles de aminoácidos, glucosa, energía y oxígeno hasta factores de crecimiento.6, 9
Imaginemos la construcción de un enorme edificio. El contratista coordinará las actividades de albañiles, plomeros, carpinteros, electricistas, etc. El contratista general se ocupará de comunicarle a cada persona (de acuerdo con la disponibilidad de materiales y las condiciones ambientales) si se construyen paredes, tuberías, cableado eléctrico, etc., pero en caso de no recibir el material de carpintería, entonces les notificará a los carpinteros que detengan su trabajo hasta la llegada de su material de trabajo. mTOR funciona de la misma manera, pero en la célula. Es un sensor que detecta nutrientes, condiciones ambientales (por ejemplo, estrés) y le dice a la célula que “crezca o no crezca”. En un proceso de división celular, mTOR indicará si se cuenta con los niveles óptimos de aminoácidos, carbohidratos, lípidos, insulina y oxígeno para alimentar el proceso; si no es así, la célula morirá en lugar de multiplicarse.
Ahora sabemos que no sólo tiene esa función. Con base en la analogía de la construcción del edificio, mientras la construcción se encuentra en funcionamiento, se generarán residuos, materiales y desechos en total desorden, pero si, por falta de materiales, la obra se detiene, el contratista solicitará que se limpie y ordene el lugar. De forma similar, mTOR actúa en la célula para que se limpie y repare.
Por otro lado, más allá de los estudios sobre salud humana, las investigaciones de mTOR también se han enfocado en determinar el papel de mTORC1 en la adaptación animal a diversas situaciones de estrés ambiental en la naturaleza, debido a la capacidad de mTOR para ejercer cambios metabólicos basados en señales celulares externas y por su control dinámico como regulador central en un estado hipometabólico natural en especies animales bajo estrés ambiental,11 siendo la depresión metabólica una estrategia de supervivencia adaptativa utilizada por muchas especies animales cuando se encuentran en ambientes desfavorables o temporalmente inhabitables.12
Desde hace algunos años se han estado desarrollando investigaciones encaminadas a identificar a mTOR como el principal regulador en la supervivencia de algunas especies animales en situación de depresión de la tasa metabólica inducida por el medio ambiente, como los mamíferos que hibernan.13 En casos específicos como la tolerancia a la anoxia en tortugas, y la hipoxia en ratas topo,14,15 algo que llamó la atención en estos estudios es que mTORC1 puede suprimirse y activarse en períodos de depresión metabólica, lo que sugiere que su actividad está en función del tipo de estrés y de la especie.15
Esto ocurre en mamíferos, pero ¿qué ocurre en organismos acuáticos como los peces?, ¿existe un sistema de control metabólico y sensor molecular similar?, ¿presenta un sistema de regulación del crecimiento similar? Los estudios disponibles en peces sugieren una red comparable a la conocida en mamíferos formada por sensores metabólicos, proteínas relacionadas con factores de señalización celular y transcripción. Sin embargo, de acuerdo con Nelson (2006), los mecanismos precisos involucrados, así como su interacción con las hormonas que regulan el consumo de alimentos, han sido poco estudiados.16 Las diferencias y características metabólicas entre peces y mamíferos se reflejan sólo en algunos mecanismos involucrados en el control del consumo de alimentos. Esto es un claro ejemplo de lo importante y conservada que es la regulación homeostática del consumo de alimentos en los vertebrados. Las investigaciones sobre la señalización por nutrientes entre ambos grupos son escasas, lo que pone en evidencia la necesidad de dirigir estudios a fondo para determinar estos mecanismos de detección de nutrientes en el grupo de los peces.
En general, los componentes son básicamente los mismos, aunque la forma en que interactúan es probablemente diferente. Retomaremos nuestro ejemplo en la construcción de casas. Los mismos ladrillos (componentes celulares) nos permiten construir una casa (control central o sensor molecular y regulador del metabolismo celular), pero los ladrillos se pueden colocar de diferentes maneras (peces vs mamíferos). En ambos casos el resultado final es una casa para vivir, pero es probable que la apariencia de las casas sea muy diferente.17
Los temas fundamentales en acuicultura han brindado la posibilidad de participar en proyectos de investigación acerca del aprovechamiento de residuos agroindustriales, así como la evaluación biológica y caracterización de compuestos bioactivos y sus usos potenciales en nutrición y salud de organismos acuáticos.
Algunos temas de análisis que desarrolla el Centro de Investigación en Alimentación y Desarrollo (CIAD), subsede Mazatlán, consisten en evaluar el efecto protector antioxidante de un extracto polifenólico obtenido a partir de un residuo molido de café (por poner un ejemplo). Por otro lado, se investigan los mecanismos moleculares involucrados con el ciclo hambre-saciedad y la participación de neuropéptidos y de aminoácidos en las vías homologas a mTOR en organismos acuáticos. Finalmente, más allá de los hallazgos sobre salud humana, las investigaciones de mTOR y su participación en temas de desarrollo de peces (crecimiento, reproducción, metabolismo y regulación), que conducen a un sistema de señalización comparable al conocido en mamíferos formado por sensores metabólicos como mTOR/AMPK, proteínas de señalización y factores de transcripción, son temas que estarán encaminados a ser profundizados en próximas investigaciones.
Referencias
1 Alberts, B. (1989). Molecular biology of the cell. 2da ed. Garland Pub.
2 Nawrotek, A. y Cherfils, J. (2021). [New structures of mTORC1: Focus on Rag GTPases]. Med Sci (París), 37(4): 372-378. Une moisson de nouvelles structures de mTORC1-Coup de projecteur sur les GTPases Rag. doi 10.1051/medsci/2021033.
3 Papadopoli, D., Boulay, K., Kazak, L., et al. (2019). mTOR as a central regulator of lifespan and aging [version 1; peer review: 3 approved]. F1000Research, 8(998). doi 10.12688/f1000research.17196.1.
4 Katewa, S. D. y Kapahi, P. (2011). Role of TOR signaling in aging and related biological processes in Drosophila melanogaster. Exp Gerontol, 46(5): 382-90. doi: 10.1016/j.exger.2010.11.036.
5 Condon. K. J. y Sabatini, D. M. (2019) Nutrient regulation of mTORC1 at a glance. Journal of Cell Science, 132(21): jcs222570. Doi 10.1242/jcs.222570.
6 Sabatini. D. M. (2017). Twenty-five years of mTOR: Uncovering the link from nutrients to growth. Proceedings of the National Academy of Sciences, 114(45): 11818-11825. Doi 10.1073/pnas.1716173114.
7 Viegas, J. (2018). Profile of David M. Sabatini. Proceedings of the National Academy of Sciences, 115(3): 438-440. doi 10.1073/pnas.1721196115
8 Saxton, R. A. y Sabatini, D. M. (2017). mTOR signaling in growth, metabolism, and disease. Cell, 168(6): 960-976. doi:10.1016/j.cell.2017.02.004.
9 Liu, G. Y. y Sabatini, D. M. (2020). mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 21(4): 183-203. doi 10.1038/s41580-019-0199-y.
10 Wullschleger, S., Loewith, R. (2006). Hall MN. TOR signaling in growth and metabolism. Cell, 124(3): 471-84. doi 10.1016/j.cell.2006.01.016.
11 Storey, K. B., Storey, J. M. (2004). Metabolic rate depression in animals: transcriptional and translational controls. Biological Reviews, 79(1): 207-233.
12 Lee K., So, H., Gwag, T. et al. (2010). Molecular mechanism underlying muscle mass retention in hibernating bats: role of periodic arousal. J Cell Physiol., 222(2): 313-9. doi:10.1002/jcp.21952.
13 Wu, C.-W. y Storey, K. B. (2012). Regulation of the mTOR signaling network in hibernating thirteen-lined ground squirrels. Journal of Experimental Biology, 215(10): 1720-1727. doi:10.1242/jeb.066225.
14 Szereszewski, K. E. y Storey, K. B. (2018). Translational regulation in the anoxic turtle, Trachemys scripta elegans. Mol Cell Biochem., 445(1-2): 13-23. doi:10.1007/s11010-017-3247-y.
15 Al-attar, R., Childers, C. L., Nguyen, V. C., Pamenter, M. E. y Storey, K. B. (2020). Differential protein phosphorylation is responsible for hypoxia-induced regulation of the Akt/mTOR pathway in naked mole rats. Comparative Biochemistry and Physiology Part A: Molecular & Integrative Physiology, 242: 110653. doi https://doi.org/10.1016/j.cbpa.2020.110653.
16 Nelson, J., Grande, T. y Wilson, M. (2006). Fishes of the world. 4a. ed. Nueva York: John Wiley and Sons, 624 p.
17 Delgado, M. J., Cerdá-Reverter, J. M. y Soengas, J. L. (2017). Hypothalamic integration of metabolic, endocrine, and circadian signals in fish: involvement in the control of food intake. Frontiers in Neuroscience, 11. doi:10.3389/fnins.2017.00354.
Autores: Anaguiven Ávalos Soriano, investigador por México (Conahcyt) comisionado a la subsede del CIAD en Mazatlán, y Crisantema Hernández González, investigadora del Laboratorio de Bromatología, Nutrición de Peces y Crustáceos del CIAD.
